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Archiv-Übersicht     Angebot Nr. 12868

Angebotsdatum: 5. Juni 2018
Art der Stelle: Doktorarbeit
Fachgebiet: Humanmedizin > Pädiatrie
Titel des Themas: Die Rolle von Wachstumsfaktoren und Zytokinen bei der Zellzyklus-Regulation von Kardiomyozyten in der Perinatalphase

Institut: Klinik für Kinderkardiologie
Adresse:
Dr. med. Jörg-Detlef Drenckhahn
Feulgenstraße 12
35392 Gießen
Tel.: 0641/985-46012   Fax.:
Bundesland: Hessen
Homepage: http://https://www.ukgm.de/ugm_2/deu/ugi_kik/41069.html
E-Mail Kontakt: mail

Beschreibung: Das Größenwachstum des embryonalen und fetalen Herzens erfolgt in erster Linie durch Proliferation, also durch Zellteilung und somit einer Vermehrung der Zahl an Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Um die Geburt herum ändert sich das Wachstumsverhalten grundlegend und postnatale Kardiomyozyten verlieren allmählich ihre Proliferationsfähigkeit. Das postnatale Herz wächst daher vor allem durch eine Größenzunahme (Hypertrophie) der bestehenden Zellen. Dieser postnatale Zellzyklus-Austritt der Herzmuskelzellen wird als eine der Hauptursachen dafür angesehen, dass das adulte Herz keine Fähigkeit zur Regeneration besitzt.
Unsere Vorarbeiten in Mäusen legen nahe, dass der perinatale Zellzyklus-Austritt von Kardiomyozyten innerhalb von Stunden nach der Geburt beginnt und durch die Exposition gegenüber einer extrauterinen Umgebung induziert wird. Mechanistisch ist er dabei durch ein komplexes Zusammenspiel mehrere Faktoren bedingt, die in verschiedenen Phasen der postnatalen Entwicklung relevant werden. Hierzu zählen die Umstellung der Energiegewinnung von Glykolyse auf Glukose- und Fettsäure-Oxidation, die vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoff-Verbindungen durch einen mitochondrialen Stoffwechsel sowie die hohe mechanische und hämodynamische Belastung des postnatalen im Vergleich zum pränatalen Herzen. Darüber hinaus zeigen unsere Vorarbeiten, dass die Aktivität zentraler intrazellulärer Signalwege, die Zellwachstum und Proliferation vermitteln und durch extrazelluläre Wachstumsfaktoren und Zytokine reguliert werden, bei der Maus sofort nach der Geburt abnimmt. Diesem Projekt liegt daher die Hypothese zugrunde, dass der perinatale Zellzyklus-Austritt von Kardiomyozyten unmittelbar nach der Geburt beginnt und durch einen rapiden Abfall von extrazellulären Wachstumsfaktoren bedingt ist. Dies hätte wichtige Implikationen für Frühgeburten, da ein unvollständiger Satz an Kardiomyozyten nach der Geburt nicht ausgeglichen werden könnte und für den Rest des Lebens bestehen würde.
Im Rahmen dieses Projektes sollen mit Hilfe von Screening-Verfahren die Expressionsprofile von Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Herzen und im zirkulierenden Blut der Maus unmittelbar vor und nach der Geburt verglichen werden. Die Kandidaten, die die auffälligsten Veränderungen zeigen, werden darauf in vitro auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Proliferation von neonatalen Kardiomyozyten zu stimulieren bzw. deren Zellzyklus-Austritt zu verzögern.
Methoden: Molekularbiologische Verfahren: quantitative Real-Time-PCR, RNA-Expressionsprofile und Proteinbiochemie (Western Blot, ELISA und Antikörper-Arrays);
Histologie: Anfertigung von Paraffin- und Gefrierschnitten, histologische Standardfärbungen, Immunfluoreszenz-Färbungen auf Gewebeschnitten, verschiedene Imaging- und Mikroskopie-Verfahren;
Tierexperimentelle Arbeiten zur Entwicklungsbiologie der Maus;
Zellkultur von primären fetalen und neonatalen Kardiomyozyten der Maus und Ratte, Untersuchung von Zellzyklus-Aktivität und Zellteilung
Anfangsdatum: 1. August 2018
Geschätzte Dauer: 3 Jahre
Bezahlung: E13 (TV-H) zu 50%
Papers: Hennig M, Fiedler S, Jux C, Thierfelder L, Drenckhahn JD. Prenatal Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) Inhibition by Rapamycin Treatment of Pregnant Mice Causes Intrauterine Growth Restriction and Alters Postnatal Cardiac Growth, Morphology, and Function. J Am Heart Assoc. 2017;6. pii: e005506.

Drenckhahn JD, Strasen J, Heinecke K, Langner P, Yin KV, Skole F, Hennig M, Spallek B, Fischer R, Blaschke F, Heuser A, Cox TC, Black MJ, Thierfelder L. Impaired myocardial development resulting in neonatal cardiac hypoplasia alters postnatal growth and stress response in the heart. Cardiovasc Res. 2015;106:43-54.
Sonstiges: Link zur Stellenanzeige auf der Homepage der Justus-Liebig-Universität Gießen:
http://www.inst.uni-giessen.de/stellenmarkt/pdf/stelle0010815.pdf

Wichtig!
Ihre Bewerbung (keine E-Mail) richten Sie bitte unter Angabe des Aktenzeichens 346/21774/11 mit den üblichen Unterlagen bis zum 27.06.2018 an den Präsidenten der Justus-LiebigUniversität Gießen, Erwin-Stein-Gebäude, Goethestraße 58, 35390 Gießen.

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