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Archiv-Übersicht     Angebot Nr. 13055

Angebotsdatum: 24. September 2018
Art der Stelle: Doktorarbeit
Fachgebiet: Humanmedizin > Anatomie
Titel des Themas: Verteilungsstörungen von desmosomalen Proteinen mit pathogener Mutation (Compromised distribution of desmosomal proteins with pathogenic mutation)

Institut: Institut für molekulare und zelluläre Anatomie
Adresse:
Dr. rer. nat. Sebastian Kant
Wendlingweg 2
52066 Aachen
Tel.:    Fax.:
Bundesland: Nordrhein-Westfalen
Homepage: http://www.moca.rwth-aachen.de
E-Mail Kontakt: mail

Beschreibung: Das Projekt beschäftigt sich mit den molekularen Ursachen der hereditären arrhythmogenen Kardiomyopathie (AC), einer bisher kausal nicht-therapierbaren Erkrankung, die zum plötzlichen Herztod und chronischem Herzversagen führen kann. Im Zentrum der Untersuchungen steht Desmoglein 2 (Dsg2), das das am zweithäufigsten betroffene Protein der AC ist. Dsg2 ist ein Kalzium-abhängiges, transmembranöses Zell-Adhäsionsmolekül und eine Hauptkomponente der Zell-Zell-Kontakte vom Desmosomentyp, die Bestandteile der Glanzstreifen des Herzens sind. Glanzstreifen sind komplexe elektromechanische Kopplungsstrukturen der Kardiomyozyten und Ausgangspunkt der AC-Pathogenese. Obwohl Punktmutationen im Desmoglein 2-Gen (DSG2) in Patientenstammbäumen als Ursache der AC identifiziert worden sind und gezeigt werden konnte, dass Mäuse mit definierten DSG2-Mutationen einen AC-Phänotyp entwickeln, fehlen bis heute systematische Untersuchungen zu den gestörten Eigenschaften der Dsg2-Mutanten.
(Arrhythmogenic cardiomyopathy (AC) is an inherited heart disease for which no pathomechanism-based therapy exists. AC may lead to sudden cardiac death and chronic heart failure. The desmoglein 2 gene (DSG2) is one of the most frequently mutated genes in AC. DSG2 codes for a calcium dependent transmebrane prtoein that localizes to desmosomal cell-cell adhesions. In the heart, desmoglein 2 proteins (Dsg2) are part of a complex electromechanic coupling structure known as the intercalated disc. Even though DSG2 point mutations were identified in patient pedigrees and have been shown to give rise to an AC-like phenotype in mice, only little is known about the compromised properties of mutated Dsg2.)
Methoden: Die Kandidatin oder der Kandidat soll biochemische und mikroskopische Methoden etablieren und weiterentwickeln, um die Biosynthese, den Transport und den Abbau von Desmoglein 2-Mutanten zu untersuchen. Die Bedeutung der Ergebnisse soll anschließend durch eine funktionelle Charakterisierung der mutierten Proteine in Zellkultursystemen verifiziert werden. Das Ziel ist, mit den Ergebnissen einen Beitrag zum Verständnis des molekularen Pathomechanismus der Dsg2-assoziierten AC zu leisten und identifizierte Pathomechanismen in den bestehenden AC-Mausmodellen zu bestätigen.
(The successful PhD candidate will establish and refine biochemical and microscopical methods to investigate the biosynthesis, transport and degradation of mutated Dsg2. Functional characterization of the mutated proteins will be performed in cell culture systems and will be validated in existing AC model mice.)
Anfangsdatum: 24. September 2018
Geschätzte Dauer: 3 Jahre
Bezahlung: TV-L 13 (65%)
Papers: Krusche, C. A. et al. (2011). Desmoglein 2 mutant mice develop cardiac fibrosis and dilation. Basic Res Cardiol 106, 617-633.

Kant, S. et al. (2012). Histological and ultrastructural abnormalities in murine desmoglein 2-mutant hearts. Cell Tissue Res 348, 249-259.

Gerçek Mustafa et al. (2017). Cardiomyocyte hypertrophy in arrhythmogenic cardiomyopathy. Am J Pathol: accepted for publication.

Kant, S. et al. (2015). Desmoglein 2-Dependent Arrhythmogenic Cardiomyopathy Is Caused by a Loss of Adhesive Function. Circ Cardiovasc Genet 8, 553-563.

Kant, S. et al. (2016). Loss of plakoglobin immunoreactivity in intercalated discs in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: protein mislocalization versus epitope masking. Cardiovasc Res 109, 260-271.

Gaertner, A. et al. (2012). In vitro functional analyses of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy-associated desmoglein-2-missense variations. PLoS One 7, e47097.

Canel, M. et al. (2010). Use of photoactivation and photobleaching to monitor the dynamic regulation of E-cadherin at the plasma membrane. Cell Adhesion & Migration 4, 491-501.

Bancaud, A. et al. (2010). Fluorescence perturbation techniques to study mobility and molecular dynamics of proteins in live cells: FRAP, photoactivation, photoconversion, and FLIP. Cold Spring Harbor protocols 2010, pdb.top90.

Roberts, B. J. et al. (2016). Palmitoylation of Desmoglein 2 is a Regulator of Assembly Dynamics and Protein Turnover. J Biol Chem.
Sonstiges: Gesucht wird eine Person, die über Erfahrung mit molekularbiologischen Techniken, mikroskopischen Untersuchungsmethoden und Analysen des Proteintransports verfügt. Die Kandidatin oder der Kandidat sollten Interesse an zellbiologischen Fragestellungen und der Arbeit mit Mausmodellen haben. Eigenständiges Arbeiten wird im Rahmen des Projekts erwartet und eine Promotion soll angestrebt werden.
(We are looking for a candidate with experience in molecular biology, microscopical techniques and protein trafficking. The candidate should have a strong background in cell biology. It is expected that the successful candidate is highly motivated to independently pursue the project as part of a PhD thesis.)

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