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Archiv-Übersicht     Angebot Nr. 14169

Angebotsdatum: 17. Februar 2021
Art der Stelle: Doktorarbeit
Fachgebiet: Humanmedizin > Pharmakologie
Titel des Themas: S-oxprenolol vs established medication on disease progression, survival and motor neuron protection in the SOD1*G93A and TARDBP*G298S ALS mouse models

Institut: BIH Center for Regenerative Therapies, Chrarité Universitätsmedizin Berlin
Adresse:
PD Jochen Springer
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel.: 030 450 539403   Fax.:
Bundesland: Berlin
Homepage:
E-Mail Kontakt: mail

Beschreibung: Die amyotrophe Lateralskerose (ALS) ist mit 80% der Fälle die häufigste Form von Motorneuronenerkranungen. Die Prävalenz liegt bei 4-7/100.000 Individuen und das mittlere Alter des Auftretens erster Symptome liegt zwischen 55 und 60 Jahren. ALS führt progressiv zu einer Einschränkung der Bewegungsfähigkeit, einer Verschlechterung der Lebensqualität, selbstständiger Lebensweise und das mittlere Überleben liegt bei 3 bis 5 Jahren nach Erstdiagnose. Zurzeit gibt es 2 zugelassene Medikamente zur Behandlung von ALS: Riluzole wurde vor 23 Jahren für eine 85-Tage-Verbesserung des Überlebens zugelassen und führt zu einem späteren Einsatz von mechanischer Beatmung bei einem Teil der ALS Patienten. Kürzlich wurde Edaravone in Japan und den USA für eine Verbesserung des funktionalen Rating Scores zugelassen, in Europa wurde der Antrag zur Zulassung bei der EMA zurückgezogen. Zwischen 2004 und 2014 wurden 18 Substanzen in 23 klinischen ALS Studien getestet, von denen keine positiven Effekte im Vergleich zur Kontrolle hatten. Daher ist die Entwicklung neuer und besserer ALS-Therapien, die das Überleben bei gleichzeitiger Erhaltung der Lebensqualität verbessern von großer Bedeutung.
In diesem Projekt werden die beiden zu gelassenen Medikamente Riluzole und Edaravone mit den Effekten von S-Oxprenolol vergleichen und Kombination der Substanzen untersucht. Es werden 2 ALS Mausmodelle eingesetzt, B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J und Tg(Thy1-TARDBP*G298S)S97Pcw, um auszuschließen, dass die S-Oxprenolol Effekte auf SOD Mutanten beschränkt sind. Der primäre Endpunkt ist Überleben (= Erreichen ethischer Endpunkte), die sekundären Endpunkte sind die Progression mittels neurologischem Socres, sowie die Muskelfunktion und –koordination (RotaRod, Beam Walk, Grip Strength und Gait Analysis). Die Körperzusammensetzung (Fett und fettfreie Masse wird mittels NMR Scans analysiert.
Die ersten 6 Monate werden zur Beschaffung und Zucht der beiden Mauslinien, der Erarbeitung von SOPs, der Einrichtung der virtuellen Servers / der Datenbank und von Gewichts-, Score-, Behandlungs- und Muskelfunktionsplänen, sowie der Einarbeitung der neuen Mitarbeiter verwendet. In den folgenden 26 Monaten werden die beiden Tiermodelle durchgeführt, dazu werden die Tiere auf die Behandlungsgruppen randomisiert und zusätzlich zur Überlebensstudie oder zur vorzeitigen Tötung für histologische und biochemische Analysen.
Methoden: 1) Tierversuch: 2 transgene ALS MausModelle: B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J und Tg(Thy1-TARDBP*G298S)S97Pcw

2) Gewebe von vorzeitig getöteten Tieren (s.o.) wird während fortlaufend untersucht. Die Muskelfaserdurchmesser und die Typisierung der Fasern wird mittels Immunfluoreszenz durchgeführt, die Anzahl der Motorneuronen, Mikroglia und Astrozyten in lumbalen Rückenmark wird mittels Immunhistologie bestimmt. Rückenmark und Muskel werden ebenfalls mit MALDI-Imaging untersucht, um Veränderung der Proteinexpression lokalisieren und auf Zielzellen beschränken zu können. Zusätzlich wird die Aktivität und Lokalisation von MMPs im Muskel per MALDI-Imaging analysiert. Darüber hinaus werden Western Blots, ELISA Aktivitätsmessungen verschiedenen Protein abbauenden Enzymen (z.B. Proteasom) untersucht.
Anfangsdatum: 1. April 2021
Geschätzte Dauer: 3 Jahre
Bezahlung: 65% E13
Papers: Berechtigung zur Durchführung von Tierversuchen und/oder Erfahrungen mit Tierversuchen ist wünschenswert, aber nicht Bedingung.
Sonstiges: Das Projekt wird vom BMBF gefördert.

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